Módulo: Seminario Monográfico Multidisciplinario
Alumna: Ana Graciela Pérez Vázquez
Profr: Mtro. José Luis Uribe Piña
Ponente: C.M.F Agustín Tiol Morales
“GENÉTICA MÉDICA”
GENÉTICA
MÉDICA
La Genética
médica es la aplicación de la genética
en el contexto de la medicina. El campo de aplicación de la genética médica es
amplio y variado. Incluye diferentes áreas individuales tales como la genética clínica, la genética bioquímica, la genética molecular, la citogenética, la
genética de enfermedades comunes y el consejo o asesoramiento genético.
Cualquier otra área de la genética médica se
considera un híbrido de los anteriores. Por ejemplo la
genética clínica es un híbrido de la medicina clínica y la genética. La
genética bioquímica es un híbrido de la bioquímica
y la genética y en ésta se incluye el estudio de cromosomas
bajo el microscopio.
La consejería genética es un híbrido de la genética con la consejería no
direccional.
HISTORIA
A pesar de que la genética tiene sus raíces desde el siglo XIX
con el trabajo de Gregor Mendel, fue extensamente estudiada en
relación a un número importante de desórdenes tales como el albinismo,
braquidactilia
y hemofilia.
Durante su período de desarrollo se elaboraron varios enfoques matemáticos y se
relacionaron con la genética humana, a partir de estos descubrimientos surgió
la genética de poblaciones.
La genética médica se considera como un desarrollo tardío, emergió
fundamentalmente después de la Segunda Guerra Mundial (1945) cuando los movimientos
eugénicos perdieron crédito. El mal uso nazi del concepto de eugenesia
fue la gota que derramó el vaso. Sin tomar en cuenta la eugenesia, se pueden
considerar y aplicar diferentes enfoques que permiten mejorar la calidad de
vida y la salud de los seres humanos. La genética médica alcanzó un alto nivel
de importancia en la segunda mitad del siglo XX y continúa con mayor impulso en
el siglo XXI.
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades genéticas constituyen un problema de salud de primer
orden en general y, en particular, en nefrología, al representar una causa
importante de morbimortalidad. Las anomalías congénitas renales y del tracto
urinario constituyen el 20-30% de todas las anomalías identificadas en el
neonato, ocurren en 1-3 de cada 500 recién nacidos y son la causa de hasta el
50% de los casos de fallo renal en la infancia. Los factores genéticos
desempeñan un papel predominante en aproximadamente un tercio de los trastornos
crónicos en la edad adulta. Se estima que el 10-20% de los adultos con
enfermedad renal crónica tienen una enfermedad genética hereditaria de base,
aunque esta cifra se considera muy inferior a la real ya que las enfermedades
genéticas subyacentes están infradiagnosticadas. Las enfermedades genéticas se
consideran en su mayoría enfermedades raras (ER) por su baja prevalencia
individual. Las ER suelen ser difíciles de diagnosticar y actualmente son
prioritarias en salud pública y en investigación.
Las enfermedades genéticas pueden ser
cromosómicas, monogénicas o multifactoriales. Las enfermedades renales
hereditarias más conocidas son las monogénicas, por alteración de un solo gen,
pero las más frecuentes son las complejas, como las nefropatías asociadas a la
hipertensión, a la diabetes o a las enfermedades autoinmunes. En estas
enfermedades consideradas multifactoriales o complejas, se heredan varios
alelos de genes diferentes que proporcionan un riesgo genético o predisposición
individual a su desarrollo, manifestándose sólo en ciertas condiciones
ambientales. Actualmente la epigenética intenta explicar las interacciones
génicas y ambientales y estudia los cambios en la expresión génica mediados por
mecanismos diferentes a los cambios de secuencia de sus nucleótidos. Estos
cambios epigenéticos incluyen la metilación del ADN, la modificación de las
histonas y el ARN de interferencia. Las alteraciones epigenéticas se asocian
con inflamación y enfermedad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal
crónica. Los resultados de la investigación del papel de estos cambios sobre el
proceso de enfermedad podrían ser muy valiosos en el diseño de estrategias
terapéuticas futuras.
La genética médica (GM) se define como la
especialidad médico-sanitaria que aplica los conocimientos de la genética a la
práctica médica, ocupándose de las enfermedades de origen genético, incluyendo
patologías hereditarias y malformativas de la especie humana. El campo de
acción de la GM son los individuos afectados por enfermedades genéticas y sus
familias, incluyendo los aspectos diagnósticos (clínicos y de laboratorio),
pronósticos, preventivos y de tratamiento de las distintas patologías, así como
los aspectos éticos, legales y sociales de la genética. Las acciones abarcan no
sólo desde la etapa preconcepcional hasta el fallecimiento del individuo, sino
también el seguimiento intergeneracional.
La GM proporciona los conceptos fundamentales
de la genética a los procesos vitales básicos, cohesiona la práctica médica y
está reconocida como especialidad en la mayoría de los países desarrollados.
España junto con Grecia son los dos únicos países de Europa donde no se
reconoce. Últimamente se están produciendo avances en este sentido y es
deseable que en los próximos años esta situación quede definitivamente
resuelta.
El Proyecto Genoma Humano, finalizado a
comienzos de este siglo, está permitiendo una mejor aproximación a las
enfermedades a través del desarrollo progresivo de herramientas diagnósticas,
de medidas preventivas y más lentamente de estrategias terapéuticas.
Actualmente existe una apreciación creciente del papel de la epigenética en la
regulación de la expresión génica y el origen de la enfermedad que ha dado
lugar al Proyecto Epigenoma Humano. Los avances en genética se suceden a un
ritmo muy rápido y los genetistas clínicos lo deben tener en cuenta para
aplicarlo a la práctica médica adecuadamente. Es necesaria la colaboración
estrecha con los laboratorios de citogenética, genética molecular y bioquímica,
así como la conexión con otras especialidades médicas, ya que las
enfermedades genéticas son multisistémicas y pueden aparecer a cualquier edad.
Muchas de las enfermedades genéticas se
manifiestan a través de síndromes polimalformativos o dismórficos donde el
papel del médico genetista es clave para su reconocimiento a través de las
habilidades desarrolladas en dismorfología, término acuñado por David W. Smith
en 1960. La dismorfología se ocupa del
estudio de las malformaciones congénitas humanas. Como disciplina científica,
combina conceptos, conocimientos y técnicas de embriología, genética clínica y
pediatría, con el objetivo de reconocer distintas enfermedades genéticas por la
combinación característica de sus manifestaciones clínicas (síndromología). El
tratado clásico que recopila los distintos rasgos clínicos de los síndromes
malformativos más frecuentes y su etiología (Smith´s Recognizable Patterns of Malformation
Syndromes), ya en su sexta edición, es un libro básico de consulta en
este ámbito11. En los últimos 10-15 años se
han desarrollado además, distintas bases de datos informatizadas como
herramientas de apoyo al diagnóstico sindrómico: London Dysmorphology Database,
Possum y la que proporciona de forma pública Orphanet, entre otros.
El avance en la capacidad diagnóstica no ha
ido paralelo al desarrollo terapéutico en las enfermedades genéticas. El
tratamiento ha sido, en gran parte, sustituido por su adecuado manejo y
seguimiento, aspecto fundamental para mejorar la calidad de vida y disminuir la
morbimortalidad asociada. En los últimos años, se están produciendo avances muy
importantes en el tratamiento de algunas enfermedades genéticas, principalmente
metabólicas, como la Enfermedad de Fabry.
La evolución de la genética desde la década
de 1960 hasta nuestros días se refleja en el Online Mendelian Inheritance
in Man (OMIM), catálogo público, actualizado periódicamente y disponible en
Internet, sobre los genes humanos y las enfermedades genéticas, de
extraordinaria utilidad para el médico genetista.
Un aspecto muy importante en la práctica
médica genética es el asesoramiento genético
(AG). El AG es un proceso de comunicación, no directivo, en el que se informa
del riesgo de producción de un defecto congénito o enfermedad genética en un
individuo, pareja o su familia, de la forma en que este riesgo puede evitarse o
minimizarse y, en caso de producirse, cómo mejorar su pronóstico18. Este proceso es de una importancia creciente
en la medicina moderna y debe ser un acto sanitario de categoría superior que,
siempre que sea posible, debe proporcionarse por personal especializado en este
campo19. Para ofrecer un asesoramiento genético
correcto se debe partir de un diagnóstico exacto que conlleva una anamnesis
cuidadosa, una evaluación clínica y complementaria adecuada y una historia
familiar exhaustiva de al menos tres generaciones (árbol genealógico) y exige
tomar el tiempo adecuado para cumplir con cada uno de los componentes
implícitos de este proceso. Además, es necesario conocer las peculiaridades
inherentes a cada situación específica, como la etapa prenatal o la posnatal, y
en esta última el diagnóstico en un niño o adulto, el diagnóstico de
portadores, el diagnóstico presintomático o de predisposición. Tener en cuenta
todos estos factores precisa una alta especialización, además de habilidades de
comunicación y respeto por las normas éticas vigentes y las diferentes culturas.
El respeto a la autonomía en las opciones reproductivas es la piedra angular en
la ética del asesoramiento genético.
De cara al futuro, la genética está
experimentando un desarrollo extraordinario desde su visión fenotípica a la
genotípica o molecular, promoviendo la importancia del pronóstico y la
predicción (transición de la genética médica a la medicina genética o
genómica). Estos avances se irán transfiriendo a la atención sanitaria médica,
y la salud pública tendrá que integrarlos en sus medidas preventivas20. La posibilidad de analizar los genomas de los
individuos se acompaña del riesgo del mal uso y abuso de la información. El
genetista clínico tiene el privilegio de vivir de cerca todos estos avances
científicos señalados, pero también la responsabilidad de proteger los datos y
velar por mantener el derecho individual de la no discriminación por causa
genética.
MENDELISMO
Las enfermedades genéticas monogénicas que
siguen el patrón de herencia clásico descrito por Mendel (1865) se denominan
mendelianas. Un trastorno monogénico es el que está determinado por los alelos
de un solo locus génico. Los alelos son las distintas copias de un gen o las
variantes alternativas de la información genética en un determinado locus.
Cuando los dos alelos de un determinado locus son idénticos, se dice que el
individuo es homocigoto y cuando son distintos es heterocigoto.
Los modelos clásicos de herencia mendeliana
van a depender básicamente de dos factores: a)
la localización cromosómica del locus génico, pudiendo ser autosómico, si está
localizado en uno de los 22 pares de autosomas, o ligado a X, si está
localizado en el cromosoma X, y b) las
características del fenotipo, si es dominante (la presencia de un solo alelo
mutado en el gen es suficiente para que la enfermedad se manifieste) o recesivo
(se expresa solo cuando ambos alelos están mutados). Así vamos a obtener los
diferentes patrones de herencia mendeliana: autosómico o ligado al X, dominante
o recesivo21-24. No se ha descrito ninguna
enfermedad renal con herencia ligada al cromosoma Y.
La elaboración de un árbol genealógico
permite identificar en muchos casos un patrón de herencia monogénico que va a
ser de gran ayuda en la orientación diagnóstica de muchos pacientes. Para su
interpretación hay que tener en cuenta determinados factores que modifican la
expresión clínica y transmisión de algunas enfermedades18, así como los modelos atípicos de herencia que
no se ajustan a los patrones clásicos de herencia mendelianos (impronta
genómica, disomia uniparental, expansión de tripletes, herencia digénica,
mosaicismo). Para la realización del árbol genealógico se utilizarán los
símbolos estándar, de acuerdo con las recomendaciones de los profesionales en
el campo del asesoramiento genético23,26.
Herencia autosómica dominante
Este tipo de herencia corresponde a más de la
mitad de los trastornos mendelianos en general, y se suelen expresar con
frecuencia en la edad adulta. La enfermedad renal mendeliana más frecuente es
la poliquistosis renal autosómica dominante27,
que afecta a 1/1.000 individuos2.
El patrón de herencia autosómica dominante se
caracteriza por:
1. Transmisión vertical, al tener miembros
afectados en cada generación (salvo en
mutaciones de novo).
2. Un riesgo para cada afectado del 50%
de transmitir la enfermedad a su descendencia.
3. Afectación por igual de hombres y mujeres
(existe transmisión hombre-hombre).
Los factores que pueden modificar la
expresión clínica de las enfermedades dominantes y dificultar su reconocimiento
son:
1. Penetrancia. Probabilidad de que un gen
mutado tenga expresión fenotípica. Es el porcentaje de personas con un genotipo
mutante determinado que están afectadas. Si es del 100% se dice que es completa y todo el que recibe el alelo mutado
estará afectado de forma más o menos grave (p. ej., esclerosis tuberosa); si es
menor del 100%, es incompleta y en este
caso puede haber individuos con la mutación, no afectados, que puedan
transmitirla a su descendencia (p. ej., en el síndrome hemolítico-urémico
atípico asociado a mutaciones en los genes CFH,
CFI, MCP
y FB, en el que se estima una
penetrancia del 50%).
2. Expresividad. Gravedad de la expresión
fenotípica. Si personas con el mismo genotipo presentan distinta gravedad se
dice que hay expresividad variable. La expresividad variable de la esclerosis
tuberosa obliga a buscar signos menores en los progenitores de los individuos
afectados para intentar detectar fenotipos más leves que puedan pasar
desapercibidos.
3. Inicio de los síntomas. Puede ser muy
variable para algunas enfermedades y es muy importante conocer ese período en
cada caso a evaluar. Así, algunos pacientes con poliquistosis renal autosómica
dominante pueden no presentar quistes en la ecografía hasta la tercera década3
4. Mutaciones de novo. Una mutación de una enfermedad
dominante puede ocurrir en un individuo de novo,
sin tener ningún progenitor afectado, y transmitirse de forma dominante a
partir de él a las generaciones posteriores. Dos tercios de los pacientes con
esclerosis tuberosa y el 10% de los pacientes con poliquistosis renal
autosómica dominante son el resultado de mutaciones de novo3.
5. Pleiotropía. Un gen produce efectos
fenotípicos diversos, como afectación de varios sistemas u órganos y aparición
de diferentes signos o síntomas, por ejemplo, en el síndrome de Marfan se
produce una afectación esquelética, cardíaca y ocular.
Herencia autosómica recesiva
La enfermedad autosómica recesiva se produce
en individuos con los dos alelos de un gen mutados. Habitualmente el afectado
ha heredado un alelo mutado de cada progenitor (portadores obligados).
Se caracteriza por:
1. Los progenitores del afectado son
portadores sanos de la mutación.
2. Transmisión horizontal, es decir, si
aparece más de un individuo afecto en la familia, se suele producir en hermanos
del probando.
3. El riesgo de recurrencia de la
enfermedad en cada hermano del probando es del 25%.
4. Los hombres y las mujeres tienen la
misma probabilidad de estar afectados.
Las enfermedades recesivas suelen
manifestarse más precozmente, incluso en la etapa prenatal o en la infancia y adolescencia,
y presentan penetrancia completa.
Algunas de las enfermedades renales que
siguen este patrón son la cistinuria, cistinosis y nefronoptisis; esta última
es la causa genética más frecuente de enfermedad renal crónica en las tres
primeras décadas de la vida, asociada a mutaciones en 9 genes hasta la fecha
(de NPHP1 a NPHP9)2.
Es muy importante para el asesoramiento
genético de una enfermedad autosómica recesiva conocer la frecuencia de portadores de una enfermedad en
la población. Otros factores que deben considerarse son la consanguinidad y la endogamia, que aumentan la
probabilidad de que los miembros de una pareja sean portadores de un alelo
mutante en el mismo locus.
Herencia ligada al X
En este tipo de herencia debemos recordar que
los hombres son hemicigotos para los genes del cromosoma X, ya que solamente
tienen un cromosoma X, y las mujeres tienen dos.
Es importante también conocer el fenómeno de
la inactivación del X, que se refiere a
la inactivación al azar de uno de los cromosomas X de la mujer durante la
primera semana del desarrollo. El X inactivo puede ser el paterno o el materno
de forma aleatoria, pero permanente. La proporción de células con el gen mutado
activo es, por tanto, variable. Este fenómeno justifica la expresión variable de los fenotipos ligados a genes
del cromosoma X en mujeres heterocigotas, como ocurre en la enfermedad de Fabry.
Otras enfermedades renales con patrón ligado al X son el síndrome de Alport o
la enfermedad de Dent28.
Las características de la herencia ligada a X
son (figura 2c):
1. La incidencia del rasgo es mucho mayor en
hombres.
2. El hombre transmite el alelo mutado a
todas sus hijas.
3. No hay transmisión hombre-hombre.
4. Puede haber transmisión generacional por
mujeres portadoras, los hombres afectados estarán emparentados siempre a través
de mujeres.
5. Las mujeres heterocigotas pueden mostrar
una clínica variable (según el grado de inactivación del X)
GENÉTICA POBLACIONAL
La genética de poblaciones es el estudio de
la distribución de los genes en las poblaciones y de la manera en que las
frecuencias de los genes y de los genotipos se mantienen o cambian. Se ocupa
tanto de los factores genéticos (como la mutación y la reproducción) y de
los factores ambientales y sociales (como la selección y la migración) que
conjuntamente van a determinar la frecuencia y distribución de las enfermedades
genéticas en las familias y en la comunidad21.
La especie humana tiene más de 6.000 millones
de individuos, que pueden subdividirse en subpoblaciones o grupos étnicos.
Aunque los 25.000 genes, y sus localizaciones y orden de los cromosomas
presentes en la población humana son idénticos en todos los seres humanos,
existen pequeñas variaciones en la secuencia de ADN entre individuos de una
determinada población22. La mayoría de las
variaciones se dan en todas las poblaciones humanas con frecuencias similares,
mientras algunas variantes alélicas están restringidas a determinadas poblaciones,
aunque no por eso están presentes en todos los individuos de ese grupo. Estos
alelos que presentan variaciones en la frecuencia entre distintas poblaciones
pueden ser marcadores genéticos neutrales desde el punto de vista de la
selección, proporcionando un modo de trazar la historia humana mediante el
seguimiento de las fluctuaciones de los genes, o ser alelos causantes de
enfermedades genéticas, un ejemplo de estos es la mayor frecuencia de
portadores del alelo de riesgo en el locus MYH9 asociado con el desarrollo
de glomeruloesclerosis segmentaria focal en los americanos de EE.UU. de origen
africano (60%) frente a los de ascendencia europea (4%). Las variaciones
poblacionales causantes de enfermedad son de gran importancia, ya que confieren
diferentes niveles de riesgo de contraer enfermedades genéticas en grupos
específicos de población (el riesgo de presentar glomeruloesclerosis
segmentaria focal es cinco veces mayor en los americanos de origen africano que
en los de origen europeo).
En genética de poblaciones debemos hablar del
índice de heterocigosidad. Este índice
promedio para el ADN genómico humano es de 0,0037, lo que quiere decir que una
base de cada 270 varía entre dos individuos22.
Muchos de estos cambios son de un solo nucleótido (Single Nucleotide
Polymorphisms o SNP) y la mayoría son neutrales, ya que no originan ningún
efecto fenotípico. Otros pueden comportarse como factores de riesgo de
enfermedad o ser de por sí causa de enfermedad.
FRECUENCIAS ALÉLICAS EN LA
POBLACIÓN. LEY DE HARDY-WEINBERG
Uno de los postulados centrales de la
genética de poblaciones es la Ley de
Hardy-Weinberg. Enuncia que las frecuencias genotípicas están
determinadas por las frecuencias alélicas de la población y permanecen estables
de generación en generación, siempre que la población sea grande, aislada y que
los emparejamientos entre individuos se produzcan al azar29.
Así, para un rasgo autosómico recesivo debido
a homocigosidad de un alelo mutante (a) que tiene una frecuencia q (alelo normal A con una frecuencia p), si éstos son los únicos alelos en el
locus, la suma de p y q debe ser 100% o 1. De modo similar, la suma
de las frecuencias del homocigoto normal
(AA, frecuencia p x p o p2 ), del heterocigoto
(Aa, frecuencia 2 x p x q o 2pq)
y del homocigoto afectado (aa,
frecuencia q x q o q2 ) debe
ser del 100% o 1 (p2 + 2pq + q2 =1).
El exponente 2
de la fórmula binomial representa el par de alelos de cualquier locus
autosómico o ligado al X en mujeres. La principal aplicación de esta ley en
genética médica es la estimación de la frecuencia de portadores en la población
general cuando se asesora genéticamente en una enfermedad autosómica recesiva.
Por ejemplo, si la poliquistosis renal autosómica recesiva (ARPKD, OMIM#
263200)17 presenta una frecuencia (q2) de 1/10.000 en la población general,
entonces q es la raíz cuadrada de
esta cifra, o sea 1 en 100; p se
aproxima a 1 (p = 1 - q = 0,99) y por
tanto, la frecuencia de portadores
(heterocigotos) en la población general es de 1 en 50 (2pq = 2 x 1/100 = 1/50).
Es frecuente en la práctica clínica diaria
que un paciente adulto sano, con hermanos fallecidos afectados por una
enfermedad recesiva, acuda a consulta para saber qué probabilidad tiene de
tener hijos enfermos. Dado que la enfermedad se manifiesta de modo precoz y
tiene una penetrancia del 100%, sabemos que el consultante no es homocigoto
para la mutación, si bien puede ser portador heterocigoto (2/3 = 66,6%). Para
su pareja, no consanguínea y sin antecedentes familiares de interés, el riesgo
de ser portadora de la enfermedad es igual al de la población general
(tomaremos 1/75 como media). De este modo podemos calcular la probabilidad que
preocupa al consultante:
2/3 (riesgo
de ser portador) x 1/2 (probabilidad de
que siendo portador transmita el alelo mutante) x 1/75 (probabilidad de que la pareja del consultante sea
portadora) x 1/2 (probabilidad de que
siendo portadora su pareja transmita el alelo mutante) = 1/450 será el
riesgo de tener hijos afectados en este caso30.
Existen una serie de factores que alteran el
equilibrio Hardy-Weinberg:
1. Que
la población sea pequeña, de manera que los acontecimientos al azar
puedan alterar de manera radical una frecuencia alélica. En una población de
tamaño reducido, efectos aleatorios, como el aumento de fertilidad o la
supervivencia de portadores de una mutación, pueden originar que la frecuencia
alélica se modifique de una generación a la siguiente. Este fenómeno se conoce
como deriva genética29. Puede ocurrir en supervivientes de una catástrofe
que actúan como repobladores de una población o por el efecto fundador donde unos pocos individuos
migran hacia una zona previamente despoblada.
2. Que
la población contenga subgrupos con emparejamientos no aleatorios, por estratificación (subgrupos con una relativa
separación genética, como los indios americanos); por emparejamiento dirigido (por semejanza, p. ej.,
pareja con problemas médicos similares) o por consanguinidad/endogamia
(por aislamiento genético, p. ej., judíos askenazíes o gitanos).
El efecto genético global será un incremento de la proporción de genotipos
homocigotos a expensas del heterocigoto.
3. Que existan inmigración y emigración de grupos con
frecuencias alélicas diferentes a las de la población general. Esta difusión
lenta de genes a través de una barrera (racial, cultural, geográfica) se
denomina flujo génico.
4. La existencia de mutación y selección, si bien estos cambios en
la frecuencia alélica suelen ser lentos, ocasionando desviaciones sutiles del
equilibrio de Hardy-Weinberg29.
POLIMORFISMO GENÉTICO
Cuando un alelo de un determinado locus
está presenta en más del 1% de la población general se denomina polimorfismo genético22. La proporción total de posiciones en las que
existen pares de bases polimórficas se ha estimado en alrededor de uno de cada
1.000 pares de bases de cualquier trozo de ADN del genoma elegido al azar.
Existen diversos tipos de polimorfismos. Los SNP
o polimorfismos de nucleótido único, mencionados previamente, están
distribuidos a lo largo del genoma y son los más frecuentes, por lo que son
excelentes marcadores para generar mapas genéticos. A través del proyecto
Genoma Humano se han identificado más de 6 millones de SNP, catalogados en
bases de datos accesibles21.
Los RFLP’s (Restriction
Fragment Length Polymorphism) o polimorfismos del tamaño de los fragmentos de
restricción son fragmentos variables de ADN generados tras el corte con
una enzima de restricción que reconoce una secuencia específica de nucleótidos.
Un cambio puntual en una diana de restricción puede alterar el tamaño de los
fragmentos resultantes31. Son polimorfismos
que presentan normalmente un número bajo de alelos y por lo tanto su
utilización en el diagnóstico genético indirecto es limitada. El diagnóstico
indirecto es independiente del conocimiento previo de la naturaleza molecular
de la mutación a diagnosticar y para llevarlo a cabo solo es preciso conocer la
localización cromosómica del locus implicado. Dicha estrategia consiste en
estudiar, en la familia del probando, la segregación conjunta de la enfermedad
y secuencias polimórficas físicamente próximas (ligadas) al locus de la misma.
Otros polimorfismos son los VNTR (Variable
Number of Tandem repeats) o polimorfismos de repetición en tándem de
número variable que se caracterizan por la inserción en tándem de
múltiples copias de una secuencia de ADN.
Existen dos tipos: minisatélites y
microsatélites. Los VNTR-minisatélites corresponden a secuencias de ADN de unas
pocas decenas de nucleótidos repetidas en tándem (de 10 a 100 pares de bases).
No están distribuidos por todo el genoma y
por lo tanto sólo pueden ser utilizados en el diagnostico de un número muy
reducido de enfermedades y se han aplicado sobre todo a los estudios de
paternidad. Estos marcadores han sido superados por los VNTR-microsatélites (más frecuentes y
polimórficos). Corresponden a la repetición en tándem de secuencias de entre 2
y 5 nucleótidos. Los microsatélites están
distribuidos de forma casi homogénea por todo el genoma y presentan un número
elevado de alelos con frecuencias similares entre sí, de forma que la
probabilidad de que un individuo sea heterozigoto es muy elevada (presentan una
alta heterozigosidad, superior al 70%). Su detección se realiza normalmente
mediante la técnica de PCR o reacción en cadena de la polimerasa, básica en
genética molecular. Son por excelencia los marcadores utilizados en el análisis
de ligamiento genético. Los diferentes alelos de los marcadores polimórficos en
un segmento cromosómico o en un gen forman el haplotipo, que se hereda en
bloque a través de generaciones.
En el estudio genético indirecto o de
ligamiento se identifica el haplotipo de riesgo asociado a la enfermedad en una
determinada familia; no identifica las mutaciones de un gen. En la
poliquistosis renal autosómica dominante se aplica este tipo de estudio para
conocer si el haplotipo de riesgo en la familia está ligado al gen PKD1 o PKD2.
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